Army of me

by Robo

A mio parere ci sono poche cose così interessanti (e così complicate) come il sistema immunitario degli organismi pluricellulari. Nel momento in cui diventi "grosso" e hai tanti tipi di cellule diverse e queste cellule si parlano e magari hai pure un liquido che ti scorre dentro, oltre a essere una meraviglia biologica sei pure un parco giochi per chi saprà approfittare di tanto ben di Dio, quindi devi difenderti. I predatori là fuori sono quelli più grossi di te e quelli più piccoli; rispetto ai primi c'é la fuga ma per i secondi ci vuole una piccola armata organizzata, anche se parecchio ridondante, e prona agli errori: the Army of me.
Questo esercito ha i suoi corpi, i suoi battaglioni e i generali ma è privo di uno stratega apicale, tipo Napoleone, e oltretutto è privo di cognizione di sé: ogni soldato è una cellula che risponde a segnali chimici complessi e a volte contraddittori la cui sommatoria si traduce in una risposta in qualche modo coordinata. Ma come? E con che mezzi?

Se qualcosa di estraneo penetra i confini che distinguono il "fuori" dal "dentro" (cute e mucose intestinali/respiratorie/uro-genitali) parte subito una linea di difesa, grossolana e non specifica tipo in do c'a ciap a ciap, una sorta di Maginot mobile. Delle cellule, i globuli bianchi principalmente, producono citochine che chiamano altre cellule che producono altre citochine e così via in un coro chimico che causa un richiamo di liquido dal sangue e fa gonfiare i tessuti mentre aumenta la temperatura locale (e talora generale) in un concerto di trombe di guerra ridondante e complesso.
Queste truppe arrivano e che fanno? Cercano il nemico, i loro commilitoni hanno detto che c'é...
Esiste una capacità di queste cellule di riconoscere il self dal non-self ma è molto limitata; per capirci un granulocita neutrofilo, uno dell’avanguardia, assale una cosa che riconosce come estranea urlando: "uh batterio...uh fungo me tu uccide!" e degranula, ossia rovescia all'esterno tutto ciò che é contenuto in sacchetti appositi posti dentro di lui; così facendo espone l'avversario a sostanze tossiche. Questo è il suo massimo, riconosce che la divisa indossata è diversa da una di quelle di ordinanza dell’army of me ma oltre non va.

Ci sono altre specializzazioni in questa prima linea di granulociti così chiamati proprio perchè espongono a bella vista le loro armi chimiche (in granuli appunto). Quelli chiamati basofili sono implicati nelle risposte allergiche e dicono cose tipo questa: "uh te cosa strana, qui non può stare tu, me si incazza tanto e chiama amici" e degranula; sta cosa é negativa quando interessa roba innocua per cui non vale la pena prendersela, tipo i pollini, ma se entra un protozoo o un parassita crea l’ambiente infiammatorio giusto per reagire con efficacia.
Poi ci sono i granulociti eosinofili che invece reagiscono così: "uh te verme, me uccide!" e degranula, "tecnicamente non sarei un verme ma un elminta. Così, giusto per correttezza di nomenclatura", risponde l'estraneo, "me uccide lo stesso tu verme elminto" conclude l’esinofilo, e prosegue a degranulare. In realtà gli eosinofili c’entrano anche con le risposte allergiche (l'asma per esempio anche se non sempre) perché questa specializzazione non é così netta, ogni granulocita é più portato per qualcosa ma spesso agisce insieme agli altri tipi.
Tanto per complicare le cose basofili ed eosinofili, per riconoscere il bersaglio, hanno bisogno che su quest'ultimo ci siano delle bandierine di riconoscimento che si chiamano igE, sono anticorpi specifici prodotti dal sistema acquisito e, senza tale riconoscimento, questi granulociti vagano a caso senza sapere su chi sfogare la loro aggressività.

Un'altro tipo di cellula del sistema immunitario innato sono le cellule natural killers, cioè che ammazzano come se niente fudesse. Sono cattivissime con le cellule del cancro ma quando la cellula nemica é ormai molto mutata, quindi forti ma tardive. Sono come feroci guardiani che divorano letteralmente ciò che si palesa come un nemico al grido: "uh te mostro, me mangia tu!". Non sempre ci riescono perché il cancro è infidissimo: le cellule mutano continuamente, é questione di complessità biologica, la maggior parte viene distrutta ma alcune, sottoposte a una versione particolare di selezione ambientale, dove noi siamo l'ambiente selettivo, ce la fanno, fregano il sistema immunitario con vari mezzi e diventano cancro invasivo.
Infine ci sono i macrofagi, sorta di pac-man biologici che raccolgono e mangiano tutto. Se riconosco un nemico si chiamano l'un l'altro al grido "noi spacca tutto!". A volte si fondono tra loro diventando una linea di difesa gigante, un vallo vivente, attorno a corpi estranei che non riescono a divorare. Oltre al lato grezzo hanno però un ruolo raffinato: questi celluloni tipo amebe sono infatti il trait d'union tra i due sistemi: quando ingeriscono pezzi di roba provvedono poi a processarla e ne espongono dei pezzettini in superficie, la cosa tornerà utile al gran ballo delle cellule.

Qui finisce il sistema innato e inizia l’acquisito ma bisogna capirsi sulle parole. L'innato é tale perchè fissato come caratteristiche, non cambia durante la vita di una persona ma resta sempre uguale a se stesso. L’acquisito non è che salta fuori per inoculo dopo la nascita, è sempre stato lì anche lui ma, in certi momenti dello sviluppo e in alcuni organi specifici tipo il timo (per i linfociti T) o il midollo osseo (per i linfociti B), succede una cosa per me incredibile: un sistema, che definire previdente é un eufemismo, comincia a giochicchiare fino a creare milioni di cloni di linfociti T e B che rispondono solo a specifici tratti antigenici, cioè sostanzialmente specifiche sequenze di amminoacidi. Costoro non sono come i bruti dell'immunità innata, é gente altolocata, gente che dice cose tipo: "l'ho riconosciuta signor Escherichia coli ceppo x tramite la sua sequenza y. Il suo comportamento mi costringe a prendere urgenti contromisure. Adesso mi concentro e, entro un tempo ragionevole, le modello il deretano". In realtà, almeno nel timo per quel che so, vengono portati continuamente potenziali antigeni derivanti da residui delle proprie cellule e altri provenienti dall'esterno ma innocui che vengono riconosciuti come tali e, in questo specifico contesto, tale riconoscimento deprime quella linea clonale che sarebbe inutilmente aggressiva. Questa evidenza rappresenta la base teorica della teoria dell'eccesso di pulizia, ossia che è meglio far sì che i bambini vengano a contatto con tali potenziali allergeni. Tenerli in una capsula di cristallo non farebbe il loro bene, certo non bisogna fargli mangiare la merda ma il "... che uccide il 99% di germi e batteri" non serve proprio, anche perché se li mandi in mezzo agli altri bambini si ammalano comunque per i virus che sono onnipresenti. È per i virus che bisogna lavarsi le mani non per i batteri, parlo naturalmente di una realtà come la nostra: in passato, e altrove anche ora, tifo (Salmonelle) e colera (vibrione omonimo) si prendevano pasturando nella merda altrui.

a destra il linfocita T killer(CD8), a sinistra il linfocita T helper (CD4)

Ma torniamo ai nostri amici: come fa un linfocita T o B pronto a incontrare il nemico, ribadisco sconosciuto, che é nato per combattere? Qui torna in gioco il macrofago precedentemente incontrato.
I linfociti immaturi sono tipi che, come nobili rampolli, amano divertirsi e si lanciano in danze vorticose in luoghi preposti: la milza e i linfonodi. In queste enormi sale da ballo milioni di cellule altolocate hanno casuali incontri con i rozzi macrofagi che presentano loro (si dice proprio così) i pezzettini processati che hanno raccolto in giro, assieme a un codice, una sorta di lasciapassare, che li fa accettare. Il linfocita stringe la mano solo a chi ha tale codice, altrimenti il contatto non è efficace.
In questa danza in cui tutti si scambiato il compagno, se molti macrofagi presentano lo stesso pezzettino, prima o poi incontrano il linfocita giusto. Se c'é un’infezione o una vaccinazione non ci vuole tanto, comunque questione di giorni.
I linfociti T, quando incontrano il "loro" segmento complementare, esposto sulla superficie del macrofago che nel frattempo lo ha processato e indossato, diventano Helpers e/o citotossici.
-I primi sono gli ufficiali dell'armata di celluline: amplificano la risposta chiamando a gran voce tutti gli altri: "accorruomo! Accorruomo!"; inoltre fungono da sensali tra i rozzi macrofagi e e le damigelle linfociti B. Queste ultime accettano il rozzo tocco dei macrofagi ma se nel contempo non c'è l'helper ad unire le loro mani non succede niente. Se invece ciò accade quest'ultimo sa usare le giuste "parole" (citochine) per mandare in frenzy le damigelle B che iniziano a moltiplicarsi all'impazzata e si trasformano in plasmacellule, le produttrici degli anticorpi, ma solo di quelli complementari al tratto presentato dal macrofago. La cosa interessante è che l'anticorpo é lo stampo già presente sul linfocita B, e che consente la stretta di mano col macrofago, solo che la frenesia lo fa produrre in forma "solubile" e viene disperso in circolo. É come se avendo verificato la giustezza di una chiave per serratura noi cominciassimo a produrla in serie ma solo quella chiave lì, non altre!
-I secondi citati, i citotossici o k(illers) sono la versione elaborata delle già viste natural killers: se queste ultime sono berserker che menano colpi a destra e a sinistra i T citotossici sono assassini con pugnali avvelenati che cercano il loro bersaglio e colpiscono solo quello.
Ma come uccidono il nemico? Gli sparano addosso una cascata di proteine che organizzandosi costruiscono dei canali nella membrana cellulare della cellula assalita, tali proteine sono chiamate giustamente perforine.

E i famosi anticorpi? Sono aggeggi fatti a Y che casualmente (sono tantissimi in condizioni di malattia) incontrano il loro bersaglio complementare e allora ci si attaccano più o meno fortemente a seconda di una caratteristica che si chiama avidity. Il legame è come una bandierina con disegnato sopra un bullseye: "colpisci qui" dice. Ma dice a chi? Lo dice a delle proteine solubili nel sangue, il complemento. La bandierina attiva una cascata di reazioni che porta, come le già viste perforine, alla creazione di canali nella parete/membrana cellulare del nemico se é un batterio o un fungo. In caso di virus la membrana non c'è ma, deduco io, è sufficiente avvolgere il virus, invilupparlo per renderlo inattivo e farlo poi mangiare da un macrofago che lo spezzetterà all'interno dei propri lisosomi.
In realtà esistono altri linfociti T tra cui i soppressori che sono pacifisti che gridano "fermi! Che fate?". Non sono affatto inutili perché, in tale sistema fioccano gli errori e, talora, anticorpi e citotossici sono erroneamente diretti contro strutture self. Se i soppressori non riescono a calmare gli animi ci può stare una malattia antimmune (dove i meccanismi di difesa attaccano il self) o una sindrome da rilascio di citochine che può causare un’infiammazione sistemica così massiccia da portare a morte (tipo COVID ma non solo). Come detto più sopra, tra gli anticorpi prodotti ce ne sono anche di particolari che invece di attaccarsi al nemico si attaccano ai granulociti basofili e eosinofili visti prima, sono come messaggi scritti su bianchi fazzolettini, sui quali è scritto il nome del nemico. Se i granulociti lo incrociano con la descrizione "in mano" lo riconoscono e degranulano.

E i vaccini? Come fanno a funzionare dopo mesi, o anni? Perché quando le pasionarie B si esaltano moltiplicandosi producono anche un certo numero di cellule memoria, copie di se stesse che aspettano buone buone che torni il nemico. Ma sono già tante e quindi sarà più facile la seconda volta incontrare il macrofago con il pezzetto giusto e tutto si farà più in fretta e con maggior efficienza.
Già così è un bel casino poi c'è tanta altra roba, che non conosco o di cui ho sentito appena parlare tipo il concetto di avidity anticorpale che è un fenomeno dirimente in diversi momenti della selezione dei linfociti e della difesa. Poi ci sono anche fenomeni strani come quando un vaccino rende più grave il secondo contatto con il patogeno come nella Dengue, il motivo? Non ne sono sicuro ma credo perché lo stimolo supplementare scatena una cascata citochinica. Infine mi pare interessante il fatto che esistano patogeni (virus per quel che so) che sfruttano il legame con gli anticorpi per essere mangiati dai macrofagi, come normalmente succede, ma invece di essere smontati, infettano lo stesso e si moltiplicano al suo interno; l'intelligence dell'invasore (tipo HIV) in questo caso ha la meglio.

Recapitolation

*i mastociti sono praticamente dei basofili stanziali
** le cellule dendritiche sono muniti di lunghe propaggini con cui raccolgono detriti da presentare ai fighetti linfociti: alcune di loro, stando all'interno dell'epitelio intestinale, riescono a allungare le estremità tra le pareti delle cellule dell'epitelio fino ad arrivare nel lume intestinale. Qui "tastano" la situazione e giungono a contatto con la flora intestinale, creando i presupposti dell'effetto modulante di quest'ultima sulle difese immunitarie